永安三年,尔朱荣被当时的皇帝杀死,尔朱家族借机起兵讨伐,高欢却选择保存实力没有参与这次行动。尔朱家族残暴不仁不得人心,高欢逐渐产生讨伐尔朱家族的想法。普泰二年,高欢起兵消灭尔朱氏残余势力,实质上控制北魏朝政。永熙三年,高欢逼走孝武帝,立位孝静帝,并迁都邺城,史称东魏。高欢身居晋阳遥控朝政,控制东魏朝政十六年。
在与西魏连年战争中,因轻敌在东西魏潼关之战、沙苑之战中战败。武定元年,其领兵在黄河北岸与西魏军作战,保河桥,渡黄河,以邙山为阵,迎战西魏军,但先胜后败,几乎全军覆没,高欢败走。武定四年,其率军围攻西魏玉壁,想尽办法,昼夜不停苦攻数十天,终未夺下玉璧,遂忧愤成疾,一病不起。
东魏武定五年,高欢于晋阳病逝。其长子高澄独担东魏大任,后被刺身亡。次子高洋袭位。东魏武定八年,高洋废黜孝静帝,建立齐国,史称北齐。高洋称帝后,追封高欢为太祖献武帝,后被改封为高祖神武帝。
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