西汉的巫蛊之祸最早始于元光五年(公元前130年)。汉武帝即位后,信奉黄老思想的窦太后的外孙女阿娇被立为皇后,是为陈皇后。她擅宠骄贵,武帝迫于窦太后的压力也无可奈何。窦太后死后,武帝宠幸出身低微的卫子夫。
愤怒的陈皇后便以巫蛊祭祝诅,以图暗害卫子夫。元光五年,此事被武帝得知,为清除窦太后在宫中的势力,武帝借题发挥,令侍御史张汤调查。张汤受命后,深竟党与,大兴巫蛊之狱,除陈皇后被判处大逆无道之罪外,因诛连而被杀者多达三百余人。
第二次巫蛊之祸发生在征和二年(公元前91年)。当时,在处理丞相公孙贺之子公孙敬声犯法一事时,有人揭发公孙敬声与武帝女阳石公主私通,并在武帝经过的驰道下埋偶人祝诅有恶意,结果公孙贺父子及其家族被处死。武帝晚年多病,此事过后更加疑神疑鬼,他甚至梦见数千木偶人持杖要打他,便认定自己的病是由于有人从事巫蛊、祝诅所造成的。
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